视角:COVID-19 大流行下皮肤免疫性疾病的治疗思考

2020-05-07 10:19 来源:悠洋棋牌手机版app 作者:Dr. Chow
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COVID-19 已经是目前世界饱受关注的突发公共卫生事件,世界卫生组织于 2020 年 3 月 11 日宣布其为大流行,在 3 月底,全球已经报道了 75 万例以上的病例,并造成 3.65 万人死亡。

虽然临床人员每天都关注和讨论 COVID-19,包括其病毒受体 ACE2 等,但机体免疫在 COVID-19 感染、致病以及肺外器官免疫抑制剂应用等诸多方面,仍有不少争议,值得同道们关注和研究。近日,葡萄牙学者 Torres T 总结了 COVID-19 背景下皮肤免疫性疾病的治疗,发表于 2020 年的 Am J Clin Dermatol 杂志上。

冠状病毒和细胞因子风暴

与 SARS 和 MERS 类似,严重的 COVID-19 病例中 SARS-CoV-2 病毒感染涉及宿主反应:冠状病毒感染可抑制 I 型干扰素的产生和信号传递,而 I 型干扰素正是在病毒复制早期宿主抗病毒防御的关键分子。严重病例中失调的宿主抗病毒和过度的固有免疫反应是导致新型肺炎患病过程中肺部及肺外器官损伤的重要因素。

在大部分患者中,初级免疫反应能清除病毒;然而,由于不明机制,在一些患者中,二级免疫反应可能被放大,导致炎症性肺损伤和并发症。这种过度的免疫反应被认为是一种「细胞因子风暴」。

与 COVID-19 相关的异常表达的细胞因子主要是血清中白介素-6、白介素-10 和肿瘤坏死因子-α,这三者在患病期表达增加,在疾病恢复期下降---与病程呈现明显的相关性。此外,这三种细胞因子与 CD4 和 CD8 阳性 T 细胞数目明显负相关,即患病期 CD4/8 阳性细胞明显下降,在重度患者中,还伴随调节性 T 细胞的数目减少。

目前学者已提出多种 COVID-19 的治疗方法,并在临床试验中。其中包括了抗病毒药物和羟氯喹。皮质类固醇被禁用于治疗 COVID-19,但潜在的选择性细胞因子免疫抑制剂,如肿瘤坏死因子-α抑制剂、Janus 激酶抑制剂和抗白细胞介素-1 和白细胞介素-6 等,基于上述的细胞因子风暴机制,为临床试验提供了依据。

免疫药物:暂停还是继续?

皮肤免疫性疾病,包括银屑病、特应性皮炎和化脓性汗腺炎,需要生物和非生物免疫抑制和免疫调节药物治疗。在 COVID-19 大流行的背景下,不管是刚被诊断需要治疗,还是已经正在使用相关免疫药物的患者的皮肤病的治疗,都不同程度地受到了影响。

皮肤病学会和风湿病等免疫相关的疾病的专家大部分建议有免疫相关基础疾病的患者在同时患有 COVID-19 时,应该停止或推迟免疫抑制或生物治疗直到从新型肺炎感染中恢复。

而有些学者认为应该视具体情况区别对待: ①出现轻度的病毒感染症状时继续使用肿瘤坏死因子α抑制剂和抗白介素的生物制剂;②在高新型肺炎感染率地区,相关皮肤病患者应限制或避免使用环孢霉素、甲氨蝶呤和肿瘤坏死因子α抑制剂;③确诊为 COVID-19 时停止所有免疫抑制剂和生物治疗。

对于类风湿性关节炎,停止免疫药物治疗可能由于类风湿症状显现而成为 COVID-19 的感染因素,即停药的弊可能大于利。但是也有研究指出,在 SARS-CoV-2 感染情况下,系统性使用皮质类固醇反而促进病毒的复制。而在器官移植患者中,免疫抑制药物的应用会增加新型肺炎的感染风险或增加新型肺炎患者的病程周期。

与 SARS 和 MERS 类似,与正常人群相比,由于移植、化疗或免疫抑制治疗的 COVID-19 患者的免疫抑制状态并不是导致不良结果的危险因素。而选择性免疫抑制剂或免疫调节药物可能有助于控制与 COVID-19 不良结局相关的「细胞因子风暴」。

细胞因子抑制剂—双刃剑

肿瘤坏死因子-α在 SARS 和 COVID-19 患者中表达增加,并于 COVID-19 的疾病严重程度相关。肿瘤坏死因子抑制剂可能通过抑制 ACE2 从而减少 COVID-19 相关的感染和器官损伤。

白介素-17 在增强抗病毒免疫应答方面发挥重要作用,但同时也可能通过抑制调节性 T 细胞最终促进病毒性疾病的发生发展。在 SARS 和 MERS 患者中已有报道 Th17 反应增加,而在 COVID-19 中,Th17 反应与细胞因子风暴相关,并导致组织损害。在皮肤相关疾病--银屑病的治疗药物,IL-17A 和 IL-17R 抑制剂、IL-23 抑制剂,能直接和间接的抑制白介素-17,新冠背景下如何使用尚有争议。

巴瑞替尼是一种 Janus 激酶抑制剂,用于治疗特应性皮炎,目前已被预测能抑制病毒内吞过程从而降低病毒感染肺部细胞的能力。但巴瑞替尼能在治疗特应性皮炎的血药浓度下同时降低白细胞介素-6 和干扰素-γ水平,而后者可能是 COVID-19 患者中引起更严重的间质性肺炎的原因。

除非哮喘、慢阻肺加重或感染性休克等情况,糖皮质激素不推荐应用于 COVID-19 患者,因为他们可能会加重新型肺炎相关的肺损伤,这点在先前的 SARS 和 MERS 中已有报道。而其他广泛使用的免疫抑制剂,如环孢霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等药物单独或联合激素应用皮肤病对 COVID-19 感染风险和病程的影响目前研究较少。

原文作者个人总结

基于目前已有数据,原文作者总结认为与正常人群相比,免疫抑制状态的冠状肺炎患者的疾病严重度和并发症的风险并未增加,免疫抑制和免疫调节药物可能在重症患者中发挥控制细胞因子风暴的作用。

因此,对于免疫相关皮肤病患者,即使在 COVID-19 爆发期,免疫抑制药物可以继续治疗,但对于合并心血管疾病或 60 岁以上老年人,可以考虑中断免疫抑制治疗。

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编辑: 费杨虹虹

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